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성 결정 유전학: 개념 및 이론 재검토

도전과제

이전까지 성 결정에 대한 연구는 고환 발달을 중심으로 진행됐으며 난소 발달을 관장하는 능동적인 과정들은 대부분 간과되었다(Veitia, 2010). 오히려 난소는 양성(여성/남성)으로 분화가 가능한 생식샘의 '수동적' 발달로 인해 형성되는 것으로 간주되어왔다

성•젠더 분석 방법: 개념 및 이론 재검토

여성 발달이 자동적으로(default)인 과정이라는 시각으로 인해 기존 성 결정 유전학 연구에서는 고환 분화 과정에 중점을 두었다. SRY 유전자의 발견 이후에는 SRY의 하위표적유전자(즉 Sox9 유전자)에 중점을 두었다. 고환 발달에 대한 연구는 활발하게 이뤄진 반면, 난소 발달에 대한 연구는 그다지 많지 않다. 기존 과학 모델은 여성 발달 경로가 ‘자동적’ 발달 과정이라 기술했지만, 이런 모델은 터너 증후군 환자에서 나타난 난소발달 장애 증상과 일관성이 떨어졌으며, 이런 잘못된 전제로 인해 다른 문제도 발생했다.

젠더 혁신:

  • 1. 난소 결정을 능동적인 과정으로 인정하게 되었다. 현재 진행되고 있는 성 결정 연구에서는 난소 발달에 필요한 능동적인 메커니즘을 밝히려 노력 중이다(Veitia, 2010; Uhlenhaut et al., 2009). 연구 조사로 고환 발달과 난소 및 고환 발달 경로 (ovarian and testicular pathways)가 어떻게 교차하는지 알게 되었다.
  • 2. 난소, 고환 발달 유지가 진행된다는 사실을 발견했다. 난소 발달 경로에 대한 연구는 전사제어인자 FOXL2 유전자(transcriptional regulator)가 성인 난소 여포에 발현되어야 ‘성인 난소가 고환으로 교차분화’하는 것을 방지할 수 있다는 것을 보여주었다(Uhlenhaut et al., 2009). 후속 연구는 고환의 세르톨리씨 세포가 과립막세포로 재변환하는 것을 방지하기 위해 전사제어인자 DMRT1 유전자가 필요하다는 것을 보여주었다(Matson et al., 2011).
  • 3. 생식샘 분화를 설명하기 위한 새로운 언어가 개발되었다. 연구자들은 ‘자동적 (default) 발달’이란 개념을 일축하고 고환과 난소 발달경로가 갈라짐에도 불구하고 난소 발달은 고환이나 다른 장기 발달과 마찬가지로 능동적인 과정이란 점을 강조하기 시작했다. 난소와 고환 발달은 다양하고 복잡한 유전자 산물이 적당한 양으로 특정 시기에 결합이 되어야 가능하다.

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호르몬 디폴트로서의 여성 발달의 개념
유전적 디폴트로서의 여성 발달의 개념
도전과제: 디폴트 개념과 이 개념이 연구에 주는 영향
젠더 혁신1: 난소 결정을 능동적인 과정으로 인정됨
성•젠더 분석 방법: 개념 및 이론 재검토
젠더 혁신2: 난소, 고환 발달 유지가 진행된다는 사실 발견
젠더 혁신3: 생식샘 분화를 설명하는 새 언어
성•젠더 분석 방법: 연구 우선순위 및 결과 재검토
결론

호르몬 디폴트로서의 여성 발달의 개념

초기 배아의 생식샘은 양성(남성/여성)으로 모두 분화가 가능하다. 즉 ‘외형 및 기능적으로 다른 기관인 고환이나 난소로 분화’하는 것이다(Capel et al., 2006).

1947년 알프레드 조스트(Alfred Jost)는 암컷(XX), 수컷(XY) 토끼 태아가 성별 분화 전 자궁에서 성선(性腺)이 적출되었을 때, 핵형의 성별에 상관 없이 모든 개체가 암컷 생식관 구조와 암컷 생식기를 발달시킨다는 사실을 입증했다(Jost, 1947).

연구자들은 고환이 정소 호르몬을 통해 남성 발달을 일으킨다고 가설을 세웠다. 소를 대상으로 한 연구에서는 반대 성별의 태아가 호르몬 교환이 이루어지는 태반문합이 일어날 때, XX태아는 남성화되지만 XY태아는 여성화되지 않는 것이 보여졌다(Jost et al., 1972). 이들 연구 및 다른 연구 결과로 고환 호르몬의 부재가 여성 발달의 결과를 낳을 것으로 기대되었다.

유전적 디폴트로서의 여성 발달의 개념

네티 스티븐슨(Nettie Stevens)과 에드문드 윌슨(Edmund Wilson)이 1905년 Y염색체를 발견하면서 여성은 XX, 남성은 XY라는 XX/XY 성분화체계의 설명이 가능해졌다(Stevens, 1905; Wilson, 1905). 처음에는 X염색체의 수로 성별이 결정되는지, 아니면 Y염색체의 유/무로 성별이 결정되는지의 여부가 명확하지 않았다.

클라인펠터 증후군, 터너 증후군에 대한 후속연구가 1950년대 진행되면서 Y염색체의 존재가 인간의 성별을 결정한다고 생각하게 되었다(Jacobs et al., 1959; Ford, 1959). 만약 성별이 X 염색체의 수로 결정된다면, 클라인펠터 증후군(47,XXY) 환자들은 여성의 X 염색체 수 (2개)를 갖고 있기 때문에 여성이어야 할 것이고, 터너증후군 (45,XO) 환자들은 남성의 X 염색체 수(1개)를 갖고 있기 때문에 남성이어야 할 것이었다. 그러나 클라인펠터 증후군 환자들 중에 남성도 있었고 터너 증후군 환자들 중에 여성도 있었다.

이런 관찰을 토대로 Y 염색체에서 성별을 결정하는 유전자를 찾기 위한 노력이 시작되었다. 앤드류 싱클레어(Andrew Sinclair)와 그의 동료들이 1990년 <네이처>지에 게재한 논문에서 성별 결정에는 여러 다른 유전자가 필요하다는 점을 인정하면서도 Y 염색체를 SRY(Sex-Determining Region Y)로 확인했다(Sinclair et al., 1990). 또한 배아발달 시기에 SRY를 지닌 DNA부분을 XX 쥐에 주입했을 때, 고환이 발달한다는 사실이 후속연구에서 입증되었다(Koopman et al., 1991).

인간을 대상으로 한 연구에서도 SRY가 X 염색체로 전좌된 (46,XX) 남성의 존재를 확인할 수 있었다. 이는 SRY가 남성 발달에 충분한 요건임을 추가적으로 보여준다(Berkovitz et al., 1992). 그 후로 연구의 초점이 SRY의 하위표적유전자에 맞춰졌다.

도전과제: 디폴트 개념과 이 개념이 연구에 주는 영향

이 시기의 성 결정 관련 연구는 남성 고환 결정 유전학에 대한 질문에 주안점을 두었다(Richardson, 2013). 이에 반해 여성의 성적 발달은 SRY 유전자가 부재한 상태에서 ‘디폴트’로 진행된다고 생각되었다.

영어에서 ‘default’ 디폴트의 의미는 ‘행위의 실패나 무시’ 혹은 ‘다른 구체적 대안이 없을 때 미리 선택된 옵션이 적용됨’을 의미한다(Oxford English Dictionary, 2011). 성 결정의 경우에서도, ‘디폴트’란 개념이 여성 발달 경로의 일반적 모델이 되었다. 즉 다른 조치가 부재한 상황의 결과가 난소 발달로 이해되었고, 따라서 난소 발달은 제대로 연구되지 않았다.

연구계의 대다수가 포유류의 성적 발달의 핵심으로 고환 결정 유전학에 지속적으로 초점을 두었지만, 일부 발달 생물학자들은 ‘디폴트’모델에 이의를 제기했다. 예로 1986년 에바 아이체르(Eva Eicher)와 린다 워시번(Linda Washburn)은 ‘난소 조직 유도가 수동적(자동적)’으로 일어난다는 개념에 의문을 제기하며, ‘난소 조직 유도는 고환 조직 유도, 혹은 어떤 다른 세포분화 과정만큼이나 활동적이며, 유전적으로 방향이 의도된 발달 과정’이라고 주장했다. 이 생물학자들은 ‘미분화된 생식샘에서의 난소 조직 유도와 관련된 유전자에 대해 연구된 자료가 거의 없다’고 했다(Eicher et al., 1986; see also Fausto-Sterling, 1989).

젠더 혁신1: 난소 결정을 능동적인 과정으로 인지

1990년대 중반쯤 발달 생물학자들은 ‘남성 성 분화와 관련된 요소에 대해서는 연구가 잘 되어 있지만, 여성 성 분화를 관장하는 경로에 대해서는 개념 정립이 불완전하다’는 점을 깨달았다(see Biason-Lauber et al., 2008; Richardson, 2013).

동시에 동물 모델과 인간 환자 두 그룹에서 추출한 자료는 성 분화에는 SRY의 유/무뿐 아니라 다른 요소도 연관되어 있다는 점을 보여주었다. 관찰 결과는 다음과 같다:

  • 1. SRY 부재만으로 기능할 수 있는 난소가 만들어지지 않는다. 두 개의 X염색체가 있어야 난소가 만들어진다. 터너 증후군이 있는(45,XO) 여성에게 난소 기능 장애가 나타났다. 이는 두 개의 X 염색체가 있어야 정상적 여성 발달이 가능하다는 점을 보여준다(Bondy, 2010). 난소 기능 장애의 원인은 발달 과정에서 생식 세포의 손실이 있었기 때문이다. 정상적 난소 발달을 위해서는 건강한 생식 세포가 필요하다(Persani et al., 2009). 고환 발달은 다르다. XX 남성의 경우에서 볼 수 있듯이, ‘제대로 기능하는’(호르몬이 분비되는) 고환은 생식세포가 없어도 발달할 수 있다(Kim et al., 2010).
  • 2. SRY가 존재해도 양에 민감한 유전자는 남성 발달을 중단시킬 수 있다. 1994년 연구자들은 완전한 SRY를 지닌 (46,XY) 여성을 발견하고, ‘SRY가 존재해도’ 특정 소재 X염색체 중복만으로도 ‘정상적 고환 발달에 지장을 주기 충분’함을 밝혀냈다(Bardoni et al., 1994). 관련 유전자를 DAX1로 밝혀낸 이후 진행된 연구와 (46,XY) 여성에 대 한 연구에서도 ‘XY염색체를 지닌 개체에서DAX1 중복이 남성에서 여성으로 성별 역전을 일으킨다’는 점이 드러났다(Ludbrook et al., 2004). 마찬가지로 DAX1이 ‘반-고환 유전자로 작용할 수 있다(Sekido et al., 2009).’

난소 발달 경로를 ‘능동적인 행위로 새로운 관점으로 바라보면서 중요한 젠더혁신이 일어났다. 연구자들이 발달 기간 중, 출생 후, 성인기에 난소 생성 및 유지를 위해 필요한 구체적 메커니즘을 입증하기 시작했다. WNT4, FOXL2와 같은 여러 유전적 후보들이 떠올랐다. 연구자들은 여성 성분화는 성인기 전체에 걸쳐 계속 진행되는 유지 작업이 필요하다는 점을 알게 되었다. (아래 성•젠더 분석 방법 참고) WNT4와 같은 일부 유전자는 여성 발달에는 필요하지만 남성 발달에는 필요하지 않다(Swain et al., 1998).

현재 연구는 남성, 여성 발달 경로 모두가 우세하게 활동하는 유전자에 달려 있음을 보여준다. SRY는 SOX9 발현을 상위관장하며 적극적으로 남성발달경로를 촉진시키고, B-catenin, Rspo1, Foxl2는 SOX9발현을 억제하며 여성발달경로를 적극적으로 촉진시킨다. 어느 성의 발달 경로가 더 우세할 것인지를 결정하는 것은 타이밍(과 발현 수준)의 문제이다(Sekido et al., 2008; Veitia, 2010).

Molecular and Genetic Events in Mammalian Sex Determination

성•젠더 분석 방법: 개념 및 이론 재검토

이론과 개념은 연구 우선순위의 틀을 결정하는 하나의 요소이다. 성 결정 유전학의 경우, 생물학자들은 1950년대 60년대에서부터 내려온 난소 발달의 ‘디폴트’ 모델에 대해 의문을 제기하지 못했다. ‘수동적’인 여성 발달 과정의 개념은 현재 과학계의 이론들, 사회 전반적 젠더에 대한 관념과 맞물린다(Schiebinger, 1989; Richardson, 2013). 이론 재정립은 난소 발달, 난소 기능에 필요한 유전자의 코호트 발견에 대한 새로운 질문을 낳았다. 수많은 ‘유전자 선별 실험에서 많은 유전자가 난소에서 구체적으로 발현된다는 것이 밝혀졌다(Liu, 2010).’

젠더 혁신2: 난소, 고환 발달 유지가 진행된다는 사실 발견

연구자들은 난소 발달뿐 아니라, 난소의 구체적인 병리학까지 이해하려 했다. BPES (blepharophimosis / ptosis / epicanthus inversus syndrome : 선천성 검열축소증후군, 안검하수증, 거꿀눈구석주름 ) 유전학을 연구하는 생물학자들은 난소 기능장애와 연관해서 FOXL2 유전자가 난소 유지작업에 필요함을 입증했다(Crisponi, 2001). 성인기에 FOXL2가 있어야 SOX9을 지속적으로 억제할 수 있고, 그 결과 난소 여포세포가 ‘고환 같은’ 세포로 분화하는 것을 방지할 수 있다는 것을 후속 연구들이 보여주었다(Uhlenhaut et al., 2009) (아래 도표 참고)

Model of Sox9 Regulation for Sex Maintenace

FOXL2와 마찬가지로, 이후 실험에서 ‘남성 성 결정은 영구히 유효한 선택이 아니며, Dmrt1이 고환 기능 유지를 위해 매우 중요하다’는 사실이 입증되었다(Herpin et al., 2011). FOXL2이 상실되면 난소의 과립막 세포가 고환의 세르톨리씨 세포로 재변환하는 것과 비슷하게, DMRT1이 상실되면 세르톨리씨 세포가 과립막 세포로 재변환할 수 있다. DMRT1이 난소 발달에 연관된 특정 유전자들을 억제한다.

Model for Regulation by Postnatal Sex Maintenance by Dmrt1

젠더 혁신3: 생식샘 분화를 설명하는 새 언어

연구자들은 더 이상 SRY가 없으면 자동으로 난소 발달이 된다라는 ‘디폴트’ 과정으로 난소 발달 과정을 바라보지 않는다. 오히려 연구자들은 난소와 고환 발달은 다양하고 복잡한 유전자 산물이 적당한 양으로 특정 시기에 결합이 되어야 가능하다고 설명한다.

성•젠더 분석 방법: 연구 우선순위 및 결과 재검토

이 경우 개념 및 이론이 재검토되면서, 연구 우선순위도 재검토되었다. 1940년대에서 1990년대까지 성 결정 유전학의 연구 우선순위는 미분화 생식샘에서 고환 조직의 유도와 연관된 유전자 연구였지만, 난소의 발달경로에 관한 연구는 거의 없었다. 여전히 많은 질문이 남아있긴 하지만 연구자들은 이제 난소 생성 및 유지에 필요한 활동 메커니즘을 입증하기 시작했다. 이로 인해 차례로 고환 기능 유지에 대한 새로운 연구까지 이어지게 되었다.

결론

난소 발달은 자동적(디폴트식)인 과정으로 이루어지는 것도 수동적 경로로 명확하게 이뤄지는 것은 아니다. 생물학자, 유전학자 및 다른 연구자들 모두 난소 발달에 대한 이해가 성 결정 유전학 이해에 매우 중요하다는 것을 깨달았다. 능동적인 난소 발달 경로에 관한 새로운 연구로 인해 성 분화를 설명하는 언어에도 변화가 생겼다. 현재 사용되는 언어는 난소, 고환 형성이 둘 다 유전자의 유도 결과라는 사실을 강조한다.

이전까지 성 결정 과정(생식샘이 고환이나 난소로 분화되는 과정)에 대한 연구의 초점은 고환 발달에 맞춰져 있었다. 앤드류 싱클레어(Andrew Sinclair)가 1990년 <네이처>지에 게재한 논문에서는 Y 염색체를 SRY(Sex-Determining Region Y)라고 여겼다. 이에 반해 여성의 성적 발달은 SRY 유전자가 부재한 상태에서 ‘자동적’으로 진행된다고 간주되어왔다. 따라서 성 결정에 있어 여성 생식기 발달은 자동적이라는 개념이 팽배했다. 즉 난소 발달은 고환 발달이 부재할 경우 생기는 현상으로 간주되었던 것이다. 따라서 난소 발달을 제어하는 능동적인 과정들은 성 결정 연구에 있어 아직 사각지대로 남아있다. 여성 생식기 발달이 수동적인 과정이라는 시각은 우리 사회에서 지배적인 과학적 이론 및 젠더에 대한 시각과 일맥상통하다.

젠더 혁신:

2010년경 난소의 ‘자동적’인 발달에 대한 개념을 도전하고 재검토한 결과, 난소 기능을 위해 필요한 유전자의 코호트를 발견하게 되었다. 젠더 분석을 통해 성 결정 유전학 연구 분야에 다음과 같은 혁신이 일어났다.

  • 1. 난소 결정을 능동적인 과정으로 인정하게 되었다. 이로 인해 난소 및 고환 발달 경로(ovarian and testicular pathways)가 어떻게 교차하는지 알게 되었다. (아래 도표 참고)
  • 2. 난소, 고환 발달 유지가 진행된다는 사실을 발견했다. 난소 발달 경로에 대한 연구는 전사제어인자 FOXL2 유전자(transcriptional regulator)가 성인 난소 여포에 발현되어야 ‘성인 난소가 고환으로 교차분화’하는 것을 방지할 수 있다는 것을 보여주었다. 후속 연구는 고환의 세르톨리씨 세포가 과립막세포로 재변환하는 것을 방지하기 위해 전사제어인자 DMRT1 유전자가 필요하다는 것을 보여주었다.
  • 3.생식샘 분화를 설명하기 위한 새로운 언어가 개발되었다. 연구자들은 ‘자동적 (default) 발달’이란 개념을 일축하고 고환과 난소 발달경로가 갈라짐에도 불구하고 난소 발달은 고환이나 다른 장기 발달과 마찬가지로 능동적인 과정이란 점을 강조하기 시작했다. 난소와 고환 발달은 다양하고 복잡한 유전자 산물이 적당한 양으로 특정 시기에 결합이 되어야 가능하다.

Molecular and Genetic Events in Mammalian Sex Determination

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