Stem Cells: Analyzing Sex

줄기 세포 연구: 성(性) 분석

도전과제

생물적 성(性)은 인간 대상 연구에서 주로 변수로 사용되지만, 동물실험에서는 성이 변수로 사용되는 경우가 드물며 세포 연구에서는 더 보기 힘들다(Beery et al., 2011). 이런 이유로 기초 생물학 및 발달 생물학을 이해하고 세포 기반 치료를 개선하는데 있어 좋은 기회를 놓칠 수 있다.

성•젠더 분석 방법: 성(性) 분석

분석은 염색체, 세포 및 생물체 전체를 연구하는 모든 단계에서 수행되어야 한다. 줄기 세포 연구에 성별을 고려하자 새로운 연구 질문이 정립되었다. 줄기 세포 연구 시 성(性) 분석에 포함되는 방법은 다음과 같다.

  • 1. 충분한 양의 웅성(남성) 세포와 자성(여성) 세포를 사용해 성별 차이를 발견 및 배제할 수 있도록 연구를 설계한다. (모든 성별 차이가 중요한 의미를 가진 것은 아니다.)
    2. 실험에 사용된 세포의 성별을 보고한다.
    3. 실험에 사용된 자료를 작성, 구성 및 분석해 체계적인 검토와 메타 분석이 진행될 수 있도록 한다. 검토나 메타 분석은 지식의 공백을 발견할 수 있다. 예를 들어 단성 연구 진행할 때 나타날 수 있는 지식의 공백을 검토와 메타 분석을 통해 알 수 있다. 메타 분석은 연구 결과의 통계적 검증력을 강화시킬 수 있으며 양성 연구가 진행되지 않았을 시에도 성(性) 분석을 가능하게 한다.

젠더 혁신:

  • 1. 성별에 따른 줄기 세포 특징의 차이를 발견했다. 동물 실험을 통해 세포 증식, 분화율과 같이 치료 효과가 있는 세포의 특성이 줄기 세포의 성별에 따라 다를 수 있다는 점이 밝혀졌다.
    2. XX 줄기 세포와 XY 줄기 세포의 차이를 이해할 수 있었다. 유전자, 호르몬 환경 및 후생유전자의 상호 작용에 대한 발견은 줄기 세포 생물학을 대한 지식을 심화시켰다.
    3. 줄기 세포 치료를 위한 임상 진료 지침을 개선할 수 있게 되었다. 연구자들은 조혈모 세포이식에서 공여세포와 수여세포 성별의 중요성에 (그리고 성과 교차하는 다른 요소들) 대한 연구문제를 개발해 줄기 세포 기반 치료를 위한 임상 진료 지침을 개선하는데 중요한 자료를 수집할 수 있었다.
전체 사례연구 보기

도전과제
젠더 혁신 1: 성별에 따른 줄기 세포 특징 차이 정립
젠더 혁신 2: XX 줄기 세포와 XY 줄기 세포의 차이 이해
성•젠더 분석 방법: 성(性)과 교차하는 요소 분석
젠더 혁신 3: 줄기 세포 치료의 임상 진료 지침 개선

성•젠더 분석 방법: 연구문제 개발
결론
다음 단계

 

도전과제

별을 고려하면 줄기 세포에 관한 기초 지식을 크게 심화시킬 수 있다. 수용체 매개 경로에서의 성별 차이나 성별간 치료효과의 잠재적 차이를 보여줄 수 있기 때문이다. 줄기 세포 생물학의 기초 지식은 줄기 세포 연구에서 가장 활발하게 연구되는 분야 중 하나로, 성인 환자에서 추출한 세포의 다능성 및 이러한 세포를 활용한 장기의 회복 및 재현 연구가 활발히 진행되고 있다.

젠더 혁신 1: 성별에 따른 줄기 세포 특징 차이 정립

성(性)을 하나의 변수로 활용한 연구를 보면, 일부 성체줄기 세포의 특성에 성별 차이가 존재한다는 점이 드러난다. 그 연구 결과는 다음과 같다.

  • 1. 중간엽 줄기 세포(MSC: Mesenchymal Stem Cell) 활성화에서의 차이
    MSC는 골수와 여타 조직에서 추출할 수 있으며, 뼈, 지방, 근육, 결합조직, 연골로 분화할 수 있다(Oreffo et al., 2005). 폴 크리소스토모 박사(Paul Crisostomo)와 동료들은 성별에 따라 MSC 활성화에 차이가 존재함을 증명했다. 쥐 저산소증, 지질다당류(LPS: lipopolysaccharide), 과산화수소로 MSC 연구자들은 쥐의 체외MSC를 강조했다. 연구자들은 세포 성별에 따라 ‘활성화’에 차이가 있었음을 증명했다. XX 세포는 XY 세포보다 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF : vascular endothelial growth factor 세포 확산 촉진)를 더 만들어내고, 종양괴사인자(TNF-α, tumor necrosis factor alpha 염증, 세포소멸 촉진)는 덜 만들었다(Crisostomo et al., 2007).
  • 2. 근육유래줄기 세포(MDSC :Muscle-Derived Stem Cell) 재생력에서의 차이
    MDSC는 골격근 회복력 뿐 아니라 심근회복력도 지니고 있다. 따라서 기존의 치료법으로는 제한적 치료효과밖에 거둘 수 없었던 근육성이영양증(muscular dystrophy) 치료에 MDSC를 활용할 수 있을 것이다(Jankowski et al., 2002).
  • MDSC 세포계는 재생력에 있어 차이를 보인다. 근육성이영양증이 자연 발병한 MDX 쥐를 활용해 브리짓 디지 박사(Bridget Deasy)와 동료들은 면역반응과 외인성 에스트로겐 효과 같은 다른 변수와는 관계 없이 세포의 성별이 재생력에 큰 영향을 발휘한다는 점을 증명했다. 이 차이의 메커니즘은 활발하게 연구되는 분야이다.
  • 브리짓 디지 박사(Bridget Deasy)와 동료들은 체내 재생력에 성별간 큰 차이를 발견했다. XX 세포가 XY세포보다 더 높은 재생지표(RI: regeneration index)를 나타낸 것이다. 체내 연구는 MDX 쥐의 근육섬유질에 단백질 디스트로핀이 부족하다는 사실을 이용했다. 연구자들은 (디스트로핀이 있는) 줄기 세포에서 만들어진 근육섬유질을 수량화하여 RI를 결정했다. 모든 MDSC가 디스트로핀 발현 체외 섬유질로 분화할 수 있다고 해도, XX MDSC들이 왕성하게 체내에서 재생될 수 있었다(Deasy et al., 2007).
    XX stem cells and XY stem cells

이러한 성별 차이는 치료에 중요한 의미가 있을 수 있다. 하지만 성 외에도 많은 변수가 세포 행동에 영향을 미치고 치료에 따라 요구되는 ‘이상적인’ 세포 형태의 특징이 다르기 때문에 차이가 있다고 해도 어느 특정 성(性)의 세포가 상대 성(性)의 세포보다 치료적 목적에서 훨씬 우월하지는 않다. 줄기 세포를 사용하는 임상 연구에서 ‘명확하게 정립된, 임상적으로 관련 있는 질병 모델에서의 다른 세포유형간의 직접적 비교가 부족’하다 (Zenovich et al., 2007).

젠더 혁신 2: XX 줄기 세포와 XY 줄기 세포의 차이 이해

연구자들은 줄기 세포 내에 성별로 인한 차이가 존재한다는 사실을 발견하고 그 차이의 원인을 더 자세히 설명하기 위해 노력했다. 추가적인 요소의 분석이 필요한 작업이었다. (아래 성•젠더 분석 방법 참고)

성•젠더 분석 방법: 성•젠더와 교차하는 요소 분석

성(性) 분석을 하는 연구자들은 XX, XY 줄기 세포 간의 차이를 관찰했지만 더 심도 있는 줄기 세포 생물학에 대한 이해를 위해서는 공변량 변수 검사가 요구된다. 관찰된 성별 차이는 여러 방식으로 일어날 수 있다.

1. 유전학: 여성/남성 줄기 세포는 핵형에서 차이를 나타내기 때문에 유전학적으로도 다르다. 하지만 같은 성별의 세포 간에도 유전적 차이는 존재한다. 모든 XX 세포나 모든 XY 세포가 같은 것이 아니다. 줄기 세포 연구에서 다른 성별간의 차이 및 같은 성별 내에서의 차이를 둘 다 연구하고 유전자형의 공변량을 연구하는 것은 중요하다.

2. 호르몬 환경: 줄기 세포는 호르몬 환경(주로 성호르몬의 존재 등)에 민감하다. 호르몬은 줄기 세포에 일시적이면서도 영구적인 영향을 줄 수 있어서 호르몬 환경은 성별에 필요한 공변량이 되게 한다(Asselin-Labat et al., 2010).

3. 후생유전학: 줄기 세포의 DNA 염기순서는 세포의 일생 동안 변화하지 않으며, 환경에 의해 변화되는 일은 거의 없다. 그러나 유전자발현은 자주 극적으로 변화할 수 있다. 실제로 이런 변화 때문에, 유전적으로 동일한 줄기 세포들이 기능적으로 다른 체세포로 분화할 수 있는 능력이 설명될 수 있다. 이러한 변화는 유전적 형질이라서 세포들이 동일한 체외 호르몬 환경에서 배양되더라도 관찰된 차이가 유전적 염기서열에서만 나온 것이라고 가정될 수 없다. 이러한 세포들의 조상들이 발달한 환경이 후생 유전학적 차이를 생성했을 수 있으며, 이들은 중요 공변량 변수이다(Ohm et al., 2009).

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다변량 연구는 성별을 여러 변수 중 하나로 포함한다. 연구에서 성별과 다른 여타 결과 예측 변수 간의 상호 작용을 시험하는 것이 중요하다. 이러한 시험이 없으면 다른 요소 때문에 차이가 일어나도 연구자들이 성이 원인이라고 결론 지을 수 있다. 이런 착오가 일어나게 되면 성별 차이를 실제보다 지나치게 강조. 하는 결과를 낳을 수 있다. 공변량 변수는 다음의 사실을 보여주었다.
  • 1. '종'이 줄기 세포 행동에 영향을 미치며 동물 모델에서의 연구결과가 꼭 인간에게 적용될 수는 없다. 예를 들어 쥐의 XX 섬유아세포에 다능성이 유도되었을 때 그 결과로 생긴 만능유도 줄기 세포(iPSCs: induced pluripotent stem cells)가 X 비활성화의 역전현상을 보여, 두 개의 활성 X염색체를 나타냈다. 그러나 인간의 XX 섬유아세포에 다능성이 유도되었을 때 그 결과로 생긴 만능유도 줄기 세포는 하나의 X 염색체는 활성화, 다른 하나의 X 염색체는 비활성화되는 현상을 보였다(Tchieu et al., 2010).
  • 2. 근이영양증(muscular dystrophy)의 쥐 모델에서 공여 세포의 성별과 수용 동물의 성별 두 가지 다 중요하다. 다변량 분석에서 XX MDSCs 가 XY MDSCs 보다(수용동물 성별에 상관 없이)더 재생을 촉진하며, 암컷 수용동물이 수컷 수용동물보다(공여세포의 성별에 상관없이)더 많은 재생을 이뤄진다는 점이 보여졌다. 근이영양증의 MDX 모델에서 수용 성별에 공여 성별을 일치하는 것이 꼭 근육 재생 촉진의 가장 최적화된 전략이 아니며 암컷, 수컷 모두에게 XX 줄기 세포가 더 나은 치료 대안이다(Deasy et al., 2007).
  • 면역이 저하된 쥐를 사용한 추가적 실험에서 숙주 성별의 영향이(하지만 세포 성별의 영향은 제외하고)면역적으로 조절된 것이 보여졌다. 연구자들은 면역력이 저하된 동물은 '숙주 성별로 인한 큰 차이를 보이지는 않았지만,' '세포 성별로 인한 큰 차이는 남아있었다'고 밝혔다(Deasy et al., 2007).
  • 3. 성별이 통계학적으로 줄기 세포 행동의 매우 중요한 예측 변수일 때에도 한 성별에서 모든 세포계가 다 같지는 않다. 단일 세포 안에서도 재생 잠재력에 큰 차이가 있음이 쥐의MDSC를 통해 보여졌다(Deasy et al., 2007).
  • 인간 배아줄기 세포계 17개가 공통적으로 사용된 연구(9개는 46,XX, 8개는 46,XY)에서 다른 계(lines)는 특정 유형으로 발달하는 다른 경향이 있다는 점이 밝혀졌다(Osafune et al., 2008). 이러한 특징은 핵형의 성별만으로는 예측될 수 없었다(Cowan et al., 2004).
  • 4. 호르몬 환경이 줄기 세포 성별과 교차한다. 줄기 세포와 호르몬 간의 관계는 복잡하다. 체내든 체외든 세포의 현재 환경과 세포나 세포 조상이 발달한 호르몬 환경을 모두 고려해야 한다.
  • 링키 레이 박사(Rinki Ray)와 동료들은 이 현상을 검토하였고 성 호르몬이 줄기 세포의 여러 유형의 특성에 영향을 미치며 세포 유형에 따라 그 영향이 다양함을 증명했다.effects of estrogens and androgens on human stem cells and progenitor cells

젠더 혁신 3: 줄기 세포 치료의 임상 진료 지침 개선

환자가 본인의 줄기 세포를 사용해 치료를 받을 수 없을 때 줄기 세포 이식의 성공은 1)사용한 공여 세포의 성별, 2)숙주의 성별, 3)이식된 줄기 세포 유형, 4)치료할 질병 간의 상호 작용 분석에 좌우된다. (아래 성•젠더 분석 참고)

성•젠더 분석 방법: 연구문제 개발

동물 및 체외 연구에서 종, 줄기 세포 성, 수용자 성, 호르몬 및 면역학적 변수들간의 상호 작용에 대한 발견이 이루어지면서 연구자들은 환자들의 줄기 세포 치료 관련 질문을 정립해 나갔다. 현재 의학계에서 정식으로 인정되는 유일한 줄기 세포 치료는 조혈모 세포(HSC : hematopoietic stem cell)이식으로, 악성 질환 치료를 위해 주로 사용 되지만 면역 기능 저하나 재생 불량성 빈혈 환자에게도 사용된다 (Gratwohl et al., 2010).

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한 메디컬 센터에서 동종이계HSC이식을 받은 환자1,386명을 대상으로 한 연구를 진행한 결과 (75%가 백혈병, 나머지가 다른 질병) 공여자와 수혜자의 성이 일치했을 때 전체적인 생존율이 더 높아 상관 관계가 있는 것으로 나타났으며, 남성 공여자의 HSC가 더 오래 생존하는 경향을 보였다고 밝혀졌다(Pond et al., 2006).

소아 백혈병에서는 여성 공여자의 HSC가 남성 수용자에 이식되었을 때, ‘다른 모든 성별 조합보다 결과가 좋지 않았으며,’ ‘MM (조직적합성 항원 불일치Human Leukocyte Antigen Mismatch) 존재 시 결과가 매우 좋지 않았다.’ 공여자의 임신 여부도 공여자 성별과 수용자 성별에 상호 작용하는 것으로 나타났다. 임신부 공여자에서 줄기 세포를 추출하여 남성 환자에게 이식할 경우 이식편대숙주병 (graft-versus-host disease)의 위험도가 증가한다 (Gustaffson et al., 2004).

considering Sex in Stem Cell Therapy

 

 

 

 


공여자 및 수용자의 성별은 질병 유형의 공변량과도 상호 작용한다. 예를 들어 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료를 위해 HSC 이식을 하면 여성 공여자의 세포가 더 나은 결과를 낳게 할 수 있다. 여성 HSC를 이식 받은 여성 환자는 남성 HSC를 받은 여성 환자보다 사망률이 낮다. 다발성 골수종 남성 환자의 경우에는 공여 세포의 성별이 전체적인 사망률에 큰 영향을 미치지는 않았지만 사망 원인에는 영향을 미쳤다. 남성 HSC를 이식 받은 남성 환자는 골수종 재발로 사망하는 경우가 더 많았으며 여성 HSC를 이식 받은 남성 환자는 이식편대숙주병(graft-versus-host disease)과 같은 재발과 관련 없는 원인으로 사망하는 경우가 더 많았다(Gahrton et al., 2005).

동종이계HSC이식을 위해 환자와 공여자를 매칭하는 시스템이 이제는 최상의 결과를 도출하기 위해 수많은 다른 변수와 함께 공여자의 성별과 환자의 성별까지 고려한다(Lee et al., 2007).

 

 

 

 

 


결론

세포 단계에서 성을 분석, 보고한 연구자들은 치료법 발전에 관련이 있을 수 있는 세포 행동에서의 성별 차이를 발견했다. 이러한 발견으로 연구자들이 성별 차이의 원인을 연구하게 되었으며 줄기 세포의 행동을 관할하는 호르몬, 유전적 요인을 발견하게 되었다. 현재 임상적으로 활용하고 있는 유일한 줄기 세포 치료법인 조혈모 세포이식에서, 임상의들은 동종이식을 위한 공여자-환자 매칭을 최적화시키기 위해 공여자, 수용자의 성, 다른 공변량 변수 간의 상호 작용에 대한 데이터를 수집해왔다.

 

다음 단계

기초 연구에서 연구자들은 변수로서 성의 중요성을 인지해야 하며, 따라서 연구 결과를 보고할 때 사용된 세포의 핵형을 확인할 수 있게 해야 한다. 아무 성별 차이를 발견하지 못한 연구에서도 성별 차이의 부재를 보고해야 한다 (성•젠더 분석 방법 참고: 성(性) 분석) 성별에 따른 차이가 존재하건 하지 않건 세포 핵형의 보고는 중요하다. 세포 핵형의 정보로 2차 연구 평가, 메타 분석을 할 수 있기 때문이다. 연구비 지원기관, 학술지 편집자들이 연구 보조금 및 출간 가이드라인을 통해 세포핵형 정보 보고를 장려할 수 있다.

2011년 매요 클리닉에서 진행한 연구를 통해 대부분의 기초 연구에 사용된 세포의 성별에 보고되지 않는다는 점을 알게 되었다. (아래 도표 참고) 세포의 성을 분석하지 않으면 연구비가 낭비될 수 있으며, 이런 연구는 향후 메타 분석에서도 사용할 수 없다.

reporting of sex of cells used in experiments, Taylor et al

줄기 세포 치료법은 몸을 쇠약하게 만드는 파키슨병이나 근육병을 치료하는데 큰 도움이 될 수 있을 것으로 기대되고 있다. 하지만 줄기 세포 연구에 사용되는 세포의 성별을 고려하지 않으면 목숨에 치명적인 결과를 초래할 수 있으며 해결하지 못하는 의문점들이 남게 된다. 노르웨이와 호주 연구원들이 실험용 쥐의 골수줄기세포를 사용해 연구하면서 겪게 되었던 문제점들을 예로 들 수 있다. 연구원들은 암컷과 수컷 쥐를 골고루 사용했으며 연구 설계는 훌륭했다. 하지만 왜 XX줄기 세포(female stem cell)을 사용해야 하는지 이유도 모른 채 전부 XX 줄기 세포만을 사용했다. 다시 말해 주어진 상황에서 최적의 연구 방법이 무엇인지 고려하지 않고 무의식적으로 내려진 결정이었던 것이다. 연구 결과 수컷 쥐는 사망하였고 연구원들은 왜 수컷 쥐가 사망했는지 이해하지 못했다.

여러 연구에서 줄기 세포 치료효과에 성별 차이가 있을 수 있다는 결과가 나왔다. 예를 들어 근육에서 추출한 줄기 세포는 세포 증식과 분화에 있어 성별 차이를 보인다. 연구원들은 XX 세포가 XY 세포에 비해 재생 능력이 뛰어나다는 것을 발견했다. 이런 발견은 임상적으로 중요할 수 있지만, 이 결과에 대한 후속 연구가 필요하다.

considering sex in stem cell therapy

성(性)을 연구 요소에서 배제하기 전에 모든 공여 세포와 수여 세포의 조합에서 나타나는 성별 상호작용을 확인해야 한다. 이런 연구는 또한 인간 장기 이식 수술에 있어서도 중요하다.

젠더 혁신

노르웨이와 호주 연구원들은 모든 공유〮수여 세포 조합을 고려한 결과, 성공적인 연구 결과를 얻을 수 있었다. 하지만 거기서 멈춰서는 안 된다. 줄기 세포 종류, 질병, 호르몬 및 환경적 요소 등이 성(性)과 상호작용을 하여 연구 결과에 영향을 끼칠 수 있기 때문이다. 따라서 더 많은 연구를 진행해 다양한 요소와 성(性) 요소의 상호작용이 연구 결과에 끼치는 영향을 분석해야 한다.


본 웹사이트는 Gendered Innovations(http://genderedinnovations.stanford.edu)의 책임자(Londa Schiebinger) 허가를 받아 제작 되었습니다.
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